哺乳动物(wù)的内耳耳蜗是机體(tǐ)的听觉感受器官，具有(yǒu)极其精巧而复杂的组织结构，其发育障碍会导致耳聋。耳蜗中的听觉感受器被称為(wèi)螺旋器或Corti器，由高度有(yǒu)序镶嵌排列的听觉感受细胞（毛细胞）和支持细胞组成。毛细胞的生存和感音功能(néng)依赖于膜蜗管内特殊的组织液成分(fēn)（高K⁺低Na⁺，被称為(wèi)内淋巴液）。蜗管内外的K⁺浓度差是耳蜗内電(diàn)位（endocochlear potential, EP）的产生基础，也是毛细胞感受机械刺激和发生机械-電(diàn)能(néng)转换的物(wù)质基础。膜蜗管外侧壁的螺旋韧带和血管纹等结构对维持内淋巴液的稳态非常关键。目前，对于耳蜗发育晚期的分(fēn)子调控机制了解很(hěn)少，特别是对蜗管外侧壁的特殊细胞类型的分(fēn)化和成熟机制缺乏认识。

2023年6月7日，海军军医大學(xué)基础医學(xué)院章卫平、解放军总院杨仕明、上海交通大學(xué)医學(xué)院附属新(xīn)华医院謝(xiè)志(zhì)芳等合作在PNAS 上发表了研究论文(wén)ZBTB20 is Essential for Cochlear Maturation and Hearing in Mice，揭示了锌指蛋白ZBTB20是调节耳蜗发育和成熟的关键分(fēn)子。

锌指蛋白ZBTB20是章卫平教授团队自主发现并在國(guó)际上率先报道的新(xīn)分(fēn)子，在进化中高度保守。近20年来，该团队一直致力于系统地揭示ZBTB20的生理(lǐ)功能(néng)及其病理(lǐ)意义，首次发现该分(fēn)子是决定海马CA1神经元和垂體(tǐ)催乳素细胞分(fēn)化命运的关键分(fēn)子，对下丘脑生物(wù)节律中枢视交叉上核（SCN）的Prokr2神经元、外周伤害感受性神经元和肥大软骨细胞终末分(fēn)化具有(yǒu)重要调节作用(yòng)；首次发现ZBTB20调节胰岛β细胞的葡萄糖代謝(xiè)和胰岛素分(fēn)泌，发现其对肝脏脂质从头合成和血脂稳态的调节作用(yòng)，研究论文(wén)发表于Nature Communications（3篇）, PNAS（3篇）, Gastroenterology, Hepatology和 Development等國(guó)际优秀期刊，為(wèi)首次明确Primrose综合征是由于该基因的新(xīn)生杂合点突变提供了关键性实验依据。

研究发现，ZBTB20在小(xiǎo)鼠内耳的耳蜗支持细胞中高表达，该基因的全身缺陷可(kě)导致小(xiǎo)鼠重度耳聋，伴有(yǒu)EP显著降低。為(wèi)了揭示其耳聋的病理(lǐ)生理(lǐ)机制，章卫平团队建立了该基因的听泡上皮特异性敲除小(xiǎo)鼠模型，通过与國(guó)内外多(duō)个专业团队合作，对小(xiǎo)鼠的听觉、耳蜗電(diàn)生理(lǐ)、耳蜗组织结构和分(fēn)子表型等进行系统分(fēn)析。组织學(xué)分(fēn)析表明该基因缺失不影响耳蜗各种支持细胞的产生，但会导致这些细胞的分(fēn)化障碍，使得Corti器及其上面的盖膜结构紊乱。更重要的是，发现该基因缺失后导致蜗管外缘及外侧壁的多(duō)种上皮细胞包括根细胞（root cell）分(fēn)化和螺旋突形态发生障碍，这些缺陷為(wèi)解释EP降低和耳聋表型提供了结构基础。进一步分(fēn)析揭示了该基因参与调控盖膜蛋白以及蜗管外侧壁上皮细胞分(fēn)化的相关分(fēn)子机制。这些结果表明ZBTB20是耳蜗发育特别是耳蜗外侧壁上皮发育成熟不可(kě)或缺的转录因子。

该项研究不仅丰富了耳蜗成熟过程中的分(fēn)子调控网络的认识，更重要的是提示ZBTB20是个新(xīn)的耳聋基因。人类ZBTB20基因杂合点突变会导致Primrose综合征，有(yǒu)部分(fēn)患者会出现不同程度的听力障碍，该研究為(wèi)这些患者的听力早期筛查和干预提供有(yǒu)价值的科(kē)學(xué)依据。

謝(xiè)志(zhì)芳，麻献华（海军军医大學(xué)），唐杰（南方医科(kē)大學(xué)基础医學(xué)院）和白秋芳（天津医科(kē)大學(xué)）為(wèi)该论文(wén)的共同第一作者，章卫平，杨仕明和謝(xiè)志(zhì)芳為(wèi)论文(wén)的共同通讯作者。研究工作还得到了何志(zhì)洲（Creighton University School of Medicine）和Matthew W. Kelley 教授（NIDCD, Porter Neuroscience Research Center）的指导和帮助。已辞世的解放军总院孙建和老师在前期的表型分(fēn)析中做出了突出贡献，在论文(wén)发表之际全體(tǐ)作者向他(tā)表达崇高的敬意、感恩与怀念！