學(xué)者简介

张军 博士，博导，上海交通大學(xué)“王宽诚”讲席教授。环境与儿童健康教育部和上海市重点实验室研究员，上海交通大學(xué)公共卫生學(xué)院妇女儿童健康系主任，上海优生儿童队列首席。研究领域為(wèi)环境与妇幼健康。

全氟和多(duō)氟烷基化合物(wù)（PFAS）是一类含有(yǒu)高能(néng)C-F共价键的人工合成化合物(wù)，其具有(yǒu)長(cháng)半衰期、生物(wù)蓄积性和内分(fēn)泌干扰等性质。其中应用(yòng)比较有(yǒu)代表性的污染物(wù)就是全氟辛基磺酸（PFOS)和全氟辛酸（PFOA）^[1]。由于对健康风险的担忧不断上升，这些長(cháng)链PFAS的使用(yòng)在欧洲和北美已受到限制或禁止。这一举措间接引导PFAS制造业转向新(xīn)的替代品，如短链PFAS（例如，PFBA和PFBS）和氯化聚氟醚磺酸盐（Cl-PFESA，商(shāng)品名F-53B）^[2]。流行病學(xué)和毒理(lǐ)學(xué)研究的大量证据表明，PFAS替代品具有(yǒu)内分(fēn)泌干扰特性和潜在的生殖和发育毒性^[3]，但目前对于PFAS替代品的生殖毒性认识有(yǒu)限且不一致。

多(duō)囊卵巢综合征(PCOS)在育龄妇女中的患病率在5%至21%之间^[4]。PCOS的特征是排卵功能(néng)障碍(即低排卵或无排卵)和卵巢来源的高雄激素血症(HA)，可(kě)导致不孕、多(duō)毛、痤疮和雄激素性脱发^[5]。目前，PCOS的发病机制仍不明确，主要认為(wèi)涉及遗传和环境因素的协同作用(yòng)，共同促成最终的表型。越来越多(duō)的研究发现，环境内分(fēn)泌干扰物(wù)（EDCs）可(kě)通过影响PCOS相关病理(lǐ)特征的发生，进一步增加PCOS的风险^[6]。既往的流行病學(xué)研究提示，PFAS可(kě)能(néng)会增加育龄女性PCOS的风险，但证据十分(fēn)有(yǒu)限且结果不完全一致。迄今為(wèi)止，尚无研究报道新(xīn)型PFAS与PCOS的关联。同时，既往研究只评估了单个PFAS与PCOS的关联，目前还没有(yǒu)研究进一步评估PFAS混合暴露对PCOS的影响。由于大多(duō)数PFAS来源相似且高度相关，忽略PFAS混合暴露的效应可(kě)能(néng)会导致对单个PFAS的偏差估计。

為(wèi)此，上海交通大學(xué)医學(xué)院附属新(xīn)华医院环境与儿童健康教育部与上海市重点实验室张军教授团队于2023年5月在美國(guó)國(guó)立环境健康科(kē)學(xué)研究所（National Institute of Environmental Health Sciences，NIEHS）的出版物(wù)Environmental Health Perspectives（环境健康领域國(guó)际顶级學(xué)术期刊，IF=11.035，中科(kē)院一區(qū)TOP）上，在線(xiàn)发表了题為(wèi)“Environmental exposure to emerging alternatives of per- and polyfluoroalkyl substances and polycystic ovarian syndrome in women diagnosed with infertility: a mixture analysis”的研究论文(wén)，系统阐述了PFAS混合暴露与育龄女性多(duō)囊卵巢综合征的关系，并入选EHP的特邀前沿文(wén)章，由该领域的专家撰写文(wén)章的重要发现与有(yǒu)价值的贡献，于2023年5月3日在该杂志(zhì)上进一步宣传和推广。

研究方法

研究人群依托上海交通大學(xué)医學(xué)院附属新(xīn)华医院环境与儿童健康教育部与上海市重点实验室主持的“环境内分(fēn)泌干扰物(wù)对女性生殖功能(néng)的影响及其机制”项目（科(kē)技部973，2014CB943300）获得。研究共纳入于2014至2016年间招募的366名PCOS病例和577名对照女性。采用(yòng)超高效液相色谱串联质谱技术（UPLC-MS/MS）定量测定血浆中23种PFAS，包括3种PFAS替代品、6种線(xiàn)性和支链PFAS异构體(tǐ)、6种短链PFAS和8种長(cháng)链PFAS。使用(yòng)二元逻辑回归和两种多(duō)污染物(wù)模型[分(fēn)位数g估计模型（qgcomp）和贝叶斯核机器回归（BKMR）]来评估单个PFAS和PFAS混合物(wù)与PCOS的关联。

研究结果

调整潜在的混杂因素后，暴露于6:2 Cl-PFESA （aOR=1.29，95% CI：1.11-1.52）、HFPO-DA（aOR=1.39，95% CI：1.16-1.68）、PFAS异构體(tǐ)（即br-PFHxS、n-PFOS、1m PFOS、∑3,4,5m-PFOS）、短链PFAS（即PFPeS和PFHxA）和其他(tā)传统的PFAS（即T-PFOS和PFDoA）与PCOS患病率的增加显著相关。

图1 育龄女性PFAS暴露与PCOS的logistic回归结果

BKMR模型结果表明PFAS混合暴露与PCOS呈正相关。BKMR模型进一步提示6:2 Cl-PFESA（condPIP = 0.64）、HFPO-DA（condPIP = 0.13）、PFDoA（condPIP = 0.11）和∑3,4,5m-PFOS（condPIP = 0.46）是整體(tǐ)关联的重要因素。

图2 基于BKMR模型的PFAS混合暴露与PCOS的关联分(fēn)析

当按BMI分(fēn)层时，相比于正常體(tǐ)重的育龄女性，在超重/肥胖女性中观察到PFAS混合物(wù)与PCOS患病率更加显著的正向关联。

qgcomp模型结果表明，当PFAS混合物(wù)每增加一个四分(fēn)位数，PCOS的患病率增加1.20倍（95%CI：1.06，1.37）。其中6:2 Cl-PFESA、HFPO-DA、PFDoA和∑3,4,5m-PFOS為(wèi)主要的贡献者。此外，单个PFAS的估计权重显示，在与PCOS显著相关的PFAS中，6:2 Cl-PFESA的权重最高。这与BKMR的结果一致。同样，PFAS混合物(wù)和单个PFAS与PCOS患病率的关联在超重/肥胖女性中更為(wèi)明显。

研究结论

该研究表明，环境暴露PFAS混合物(wù)与PCOS的患病率升高有(yǒu)关，其中6:2 Cl-PFESA、HFPO-DA、Σ3,4,5m-PFOS和PFDoA是主要影响的PFAS，特别是在超重/肥胖的女性中。这些发现丰富了我们对新(xīn)型的PFAS替代品和异构體(tǐ)的生殖毒性的认识，在未来的研究中需要更多(duō)的流行病學(xué)和毒理(lǐ)學(xué)数据来解释这种关联。

上海交通大學(xué)公共卫生學(xué)院2020级硕士研究生詹文(wén)强（上海市优秀毕业生）和2020级直博生丘薇為(wèi)该论文(wén)的共同第一作者。研究得到了國(guó)家自然科(kē)學(xué)基金项目（41991314），上海市科(kē)學(xué)技术委员会项目（21410713500）以及國(guó)家重点研发计划项目（2021YFC2700400）的大力支持。

参考文(wén)献

[1] Buck R, Franklin J, Berger U, Conder J, Cousins I, de Voogt P, et al. 2011. Perfluoroalkyl and polyfluoroalkyl substances in the environment: terminology, classification, and origins. Environ Assess Manag 7(4): 513-541.

[2] Wang S, Huang J, Yang Y, Hui Y, Ge Y, Larssen T, et al. 2013. First report of a Chinese PFOS alternative overlooked for 30 years: its toxicity, persistence, and presence in the environment. Environ Sci Technol 47(18): 10163-10170.

[3] Di Nisio A, Foresta C. 2019. Water and soil pollution as determinant of water and food quality/contamination and its impact on male fertility. Reprod Biol Endocrinol 17(1): 1-13.

[4] Escobar-Morreale H. 2018. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 14(5): 270-284. 

[5] Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven J, Legro R, et al. 2016. Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2: 16057.

[6] Palioura E, Diamanti-Kandarakis E. 2015. Polycystic ovary syndrome (PCOS) and endocrine disrupting chemicals (EDCs). Rev Endocr Metab Disord 16(4): 365-71.