國(guó)际著名學(xué)术期刊EMBO Molecular Medicine（IF 12.1）在線(xiàn)发表上海交通大學(xué)医學(xué)院附属新(xīn)华医院姚志(zhì)荣教授团队成果“S1P Defects Cause a New Entity of Cataract, Alopecia, Oral Mucosal Disorder, and Psoriasis-like Syndrome”。该研究历时10余年，不仅发现了该病的致病基因MBTPS1，而且发现一种参与線(xiàn)粒體(tǐ)代謝(xiè)的新(xīn)分(fēn)子S1P，通过線(xiàn)粒體(tǐ)電(diàn)子转移黄素蛋白（ETF）调控線(xiàn)粒體(tǐ)代謝(xiè)。陈付英、倪成、王晓晓、程茹虹、潘超兰為(wèi)该文(wén)共同第一作者，上海新(xīn)华医院皮肤科(kē)姚志(zhì)荣教授和李明教授、复旦大學(xué)基础医學(xué)院张思教授為(wèi)该论文(wén)的共同通讯作者。

 

 

 

 

01发现疑难病例，成立研究小(xiǎo)组

 

10余年前，姚志(zhì)荣教授接诊了一名命运坎坷的11岁小(xiǎo)患者，全身无毛，还長(cháng)满了有(yǒu)些扎手的小(xiǎo)刺，口唇猩红色由于过度肿胀而外翻，身上还有(yǒu)很(hěn)多(duō)大块污褐色银屑病样的皮疹，甲沟肿胀，更棘手的是四岁时就行了白内障摘除术，畏光、流泪，视力极差。出生以来，小(xiǎo)男孩的父母带着小(xiǎo)男孩，不是在求医的过程中，就是在求医的路上。姚教授接诊后，进行了初步的排摸：以往诊断的肠病性肢端皮炎被很(hěn)快排除了，毛囊鱼鳞病-畏光-秃发综合征、秃发性棘状毛囊角化症、先天性粘膜发育不良……，各类少见的罕见的也都一一排除了，以姚教授的经验，应该是一个此前不被认识的疾病。新(xīn)华医院皮肤科(kē)以诊断疑难罕见皮肤病闻名，特别是遗传性皮肤病，因此，擅長(cháng)分(fēn)子遗传學(xué)研究的李明教授、倪成医生、程茹虹医生针对该病人成立了专门的研究小(xiǎo)组。

 

 

02锁定致病基因，明确发病机制

 

 

2012年，通过全外显子测序，初步锁定可(kě)能(néng)的致病基因MBTPS1/S1P (membrane-embedded zinc metalloprotease/site-1 protease)，為(wèi)复合杂合突变，呈常染色體(tǐ)隐性遗传模式，结合临床特点，高度可(kě)疑。但是，单个病例进行遗传學(xué)研究，没有(yǒu)验证病例，难度可(kě)想而知。要得到國(guó)际公认，唯一的办法是深入解析其发病机制。陈付英博士、王晓晓博士、潘超兰博士等等，一个个加入，复旦大學(xué)从事生物(wù)化學(xué)的张思教授也加入到我们的研究。首先建立动物(wù)模型，通过建立Mbtps1-cKO小(xiǎo)鼠模型和mbtps1-MO斑马鱼模型，均观察到该敲除或沉默该基因可(kě)以出现类似皮肤损害，并观察到線(xiàn)粒體(tǐ)数量、形态和结构异常，也与该患者高度类似。随后通过分(fēn)子生物(wù)學(xué)实验证实，S1P在線(xiàn)粒體(tǐ)高中表达，提示S1P可(kě)以作為(wèi)線(xiàn)粒體(tǐ)蛋白调控線(xiàn)粒體(tǐ)功能(néng)。然而，以往从未见S1P在参与線(xiàn)粒體(tǐ)功能(néng)作用(yòng)的文(wén)献报道。进一步分(fēn)子生物(wù)學(xué)实验发现S1P在線(xiàn)粒體(tǐ)中和電(diàn)子转移黄素蛋白ETFA/ETFB形成三聚體(tǐ)，进而促进ETFA/ETFB黄素化并维持其稳定性。MBTPS1基因突变后影响其与ETFA/ETFB形成三聚體(tǐ)，影响ETFA/ETFB黄素化，减弱其稳定性，减弱線(xiàn)粒體(tǐ)呼吸，降低脂肪酸β氧化能(néng)力，转移線(xiàn)粒體(tǐ)代謝(xiè)由氧化磷酸化為(wèi)糖酵解。

 

 

03临床验证有(yǒu)效，國(guó)际共享合作

 

明确发病机制后，通过查阅文(wén)献发现，用(yòng)黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide, FAD）的前體(tǐ)核黄素进行治疗可(kě)以增加ETF 的稳定性，从而部分(fēn)或完全恢复蛋白质功能(néng)。受此启发，先在體(tǐ)外证实，S1P功能(néng)缺陷的MBTPS1-KO HaCaT细胞，添加核黄素的确可(kě)显著恢复ETFA/ETFB 的稳定性，改善線(xiàn)粒體(tǐ)代謝(xiè)功能(néng)，患者服用(yòng)核黄素后也改善了炎症性病变。至此，经过十余年的努力，初战告捷，我们将这一种新(xīn)的疾病正式命名為(wèi)白内障-秃发-口腔黏膜病-银屑病样综合征（CAOP syndrome）。

 

正在此时，大洋彼岸传来喜讯，美國(guó)UCSF的Anne M. Slavotinek教授和她的同事也发现一名西班牙裔类似患者，在同一基因MBTPS1中发现有(yǒu)复合杂合突变，更有(yǒu)意思的是，其中一个突变与我们的患者完全一致，她们正苦于找不到合适的验证病例而陷入了停滞。因此，她们也非常乐意把病例共享给我们，这也更加验证了我们前期研究的准确性。

 

新(xīn)华皮肤科(kē)長(cháng)期致力于疑难重症遗传性皮肤病的基因诊断、产前基因诊断、新(xīn)的致病基因和分(fēn)子机制研究、以及临床干预。该研究的完成，既是國(guó)际國(guó)内同行共同努力的结果，也标志(zhì)着新(xīn)华皮肤科(kē)无论是临床诊疗水平还是基础研究，都达到一个新(xīn)的高度。

 

 

致謝(xiè)

此外，该研究还得到了上海交通大學(xué)基础医學(xué)院程金科(kē)教授、上海市免疫研究所苏冰教授、苏州大學(xué)基础医學(xué)院秦樾教授的指导，得到美國(guó)费城儿童医院郭一然博士、复旦大學(xué)基础医學(xué)院陈舌教授的协助，一并表示感謝(xiè)！感謝(xiè)论文(wén)所有(yǒu)贡献者！特别对患者及家属的配合表示由衷的感謝(xiè)！

 

 

 

来源：皮肤科(kē)

编辑：新(xīn)宣